T/TFHT J018-2019 肉苁蓉加工技术规范

3　生产资源
3.1　生产场所（药品生产质量管理规范(2010年修订)）
厂区环境
厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。
应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。
企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。
应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。
设计和布局
厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。
厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。
应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。
应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。
为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求： （一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告； （二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口； （三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开； （四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备； （五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理； （六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。
生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。
应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。 口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。
制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。
产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。
用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。
生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。
生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。
仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。
仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。
高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。
接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。
如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。 不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。 如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。
通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。
质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。
实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。
必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。
处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。
实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。
休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。
更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。
维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。
墙壁
洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。
管道及排水
各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。
排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。
3.2　生产设备
一般要求
设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。
应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。
应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。
生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。
应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。
应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。
设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。
生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。
设备的维护和维修不得影响产品质量。
应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。
经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。
主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。
生产设备应当在确认的参数范围内使用。
应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。 如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。
已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。
用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。
生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。
不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目的状态标识。
要固定管道应当标明内容物名称和流向。
仪器校准
应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。
应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。
应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。
衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。
不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。
在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。
生产用水
制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。
水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。
纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。
纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。
应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。
应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。
3.3　人员要求
与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。
高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应当接受专门的培训。
所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。
人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。
企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。
企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。
参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。
任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。
进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。
生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。
操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。
4　生产流程
4.1　制法与工艺流程：
制法
取肉苁蓉挑选后，加水进行清洗、润制、切制成2—4mm的片、干燥，放凉后筛选、请验、包装、入库。
4.2　工艺流程
4.3　生产操作过程及工艺条件
领料、称量
依据批生产指令从药材库领取肉苁蓉药材，复核后，填写并挂好“流转卡”，转入原药材暂存间。
挑选
将肉苁蓉从原药材暂存间取出，进行挑选，拣出非药用部分、杂质、以及霉变部分后，挂好“流转卡”，转入下一工序。
洗药
将挑选后的药材在滚筒式洗药机或洗药池内反复清洗，至表面无沙石土迹，放入周转筐中，用饮用水将表面再次进行冲洗。
润药
将清洗后的药材放入润药机内80±3℃润制3～4小时，或者采用润药池润制（采用润药池润制的要做到药透水尽），润至质地柔软无硬芯。
切制
将润好的肉苁蓉药材放入切药机中，调整好切片厚度2～4mm，切制可用切药机、转盘式调频切药机进行切制，切制到最后的物料不适于设备切制，可以停机取出后手工切制，切制完成后，转入下一工序。
干燥
将切制完毕的肉苁蓉片均匀的码放在烘盘中，物料不得超过烘盘高度的三分之二，码放完后将所有装有肉苁蓉片的烘车同时送入达到预定温度60±3℃的热风循环烘箱中进行干燥，干燥时间为3～4小时，待干燥完毕后，称取干燥后重量，进行下一工序。
筛选
将干燥好的肉苁蓉片通过直线型震动筛、色选机进行选料后，称量选后的物料进行下一工序。
中间体、成品检验
在筛选完毕后由中控室管理员进行中间产品取样进行水分测定，由生产班组长提交中间体请验单，质检人员拿到请验单后到中间站（一）进行中间体取样，按照中间产品取样操作规程总包件数（包装单位：箱、袋、桶等），逐件取样，测定结果应符合2015版《药典》 标准水分≤10.0%；中间体检验合格后，按照《成品取样操作规程》进行成品取样，荒漠肉苁蓉成品检验应符合2015版《药典》标准水分≤10.0%，松果菊苷和毛蕊花糖苷总含量应≥0.3%，管花肉苁蓉成品检验应符合2015版《药典》标准水分≤10.0%，松果菊苷和毛蕊花糖苷总含量应≥1.5%，待化验室出具合格的成品检验报告单后，由QA发放成品合格证后，中间站（一）管理员可以更换流转卡进行下一工序。
包装
内包装管工作人员接到批包装指令后，与中间站管理员核对要领取经检验合格后的物料及包装材料，按照批包装指令上的包装量及包装规格进行包装并粘贴标签，在包装过程中QA对包装好的产品进行外观、封口及装量差异的抽检，包装后的产品由外包装管理员进行装箱打包并张贴《装箱单》放入中间站（二）等待放行，待库管收到批准后的成品放行审核单后，由成品库房管理员联系中间站（二）管理员办理入库手续。
入库
中间站（二）管理员填写《入库单》与成品库管理员核对并签字后，并由部门负责人批准方可正式入库。
生产环境
所有工序在一般生产区内完成。
5　质量监控:
5.1　开工前
应检查各生产工序是否具备开工条件。
5.2　清场合格
确认无上批或其它品种残留，清洁合格；并且不存在与上批品种有关的物和文件，不会发生交叉污染、混料、包材混淆等问题，有“清场合格证”。
5.3　计量器
具有检定合格证，实际状态符合要求。
5.4　设备
状态良好，有设备“完好”证。
5.5　物料
所有物料均应检验合格，有流转卡，并与实际相符。
5.6　人员着装
要求均符合该工序的卫生要求。
5.7　工艺用书
在规定的检测期内，工艺用水符合要求。
5.8　产过程质量监控:
生产过程中重点监控操作者是否严格执行工艺规程和岗位SOP，各种状态标志、标签、凭证、记录等是否齐全。
5.9　中药饮片操作过程：
工序　质量控制点　质量控制要求　检查频次
领料　复核领料　复核称量数量，做到精确称量　一次/批
挑选　非药用部分　是否清除干净　二次/批
洗药、润药　清洗效果　药材表面是否清洗干净　一次/批
润制效果　润制在3-4小时后利用指掐法、穿刺法进行润制效果检查，以柔软无硬芯为标准。　一次/批
切制　切片厚度　2-4㎜　一次/批
干燥　水分　不得过10%　一次/批
外观　表面棕褐色或灰棕色　随时/每班
包装　装量　装量差异≤±2.0%　二次/批
封口　严密　一次/批
内包材质量　符合内包装材料质量标准，并具有检验合格报告书　一次/批
装盒　数量、说明书、准确无误，贴封口签，核对工号、产品批号、生产日期、有效期喷印齐全、无误　随时/每班
外包材质量　符合外包装材料质量标准，并具有检验合格报告书　一次/批
装箱　数量、合格证准确无误，胶带封口严密、牢固　随时/每班
喷码　核对产品批号准确无误，打印清晰、整齐　随时/每班
入库　状态　摆放整洁、分区，放置货位卡、状态标志　随时/每班
5.10　生产结束
按卫生管理制度和清洁规程，检查各工序是否达到清洁、清场要求，并做好相应记录，符合规定则发放清场合格证。
5.11　包装控制
对产品进行包装时应选择适宜的包装材料以有效保护产品品质。必要时应对包装密闭性予以控制。对产品应采取适宜措施进行物理性危害的控制。产品所使用的包装必须符《药品生产质量管理规范》和相关包装材料卫生标准。包装《药品包装、标签和说明书管理规定》。对产品进行包装时，应采取适宜的抗氧化措施。
a)与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同。
b)包装材料应当由专人按照操作规程发放，并采取措施避免混淆和差错，确保用于药品生产的包装材料正确无误。
c)应当建立印刷包装材料设计、审核、批准的操作规程，确保印刷包装材料印制的内容与药品监督管理部门核准的一致，并建立专门的文档，保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。
d)印刷包装材料的版本变更时，应当采取措施，确保产品所用印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版印刷模版并予以销毁。
e)印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放，未经批准人员不得进入。切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运，以防混淆。
f)印刷包装材料应当由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。
g)每批或每次发放的与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料，均应当有识别标志，标明所用产品的名称和批号。
h)过期或废弃的印刷包装材料应当予以销毁并记录。
5.12　相关产品控制
物料
药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。 进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。
应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。 物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。
物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。
物料和产品的运输应当能够满足其保证质量的要求，对运输有特殊要求的，其运输条件应当予以确认。
原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程，所有到货物料均应当检查，以确保与订单一致，并确认供应商已经质量管理部门批准。 物料的外包装应当有标签，并注明规定的信息。必要时，还应当进行清洁，发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题，应当向质量管理部门报告并进行调查和记录。 每次接收均应当有记录，内容包括： （一）交货单和包装容器上所注物料的名称； （二）企业内部所用物料名称和（或）代码； （三）接收日期； （四）供应商和生产商（如不同）的名称； （五）供应商和生产商（如不同）标识的批号； （六）接收总量和包装容器数量； （七）接收后企业指定的批号或流水号； （八）有关说明（如包装状况）。
物料接收和成品生产后应当及时按照待验管理，直至放行。
物料和产品应当根据其性质有序分批贮存和周转，发放及发运应当符合先进先出和近效期先出的原则。
使用计算机化仓储管理的，应当有相应的操作规程，防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。 使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的，物料、产品等相关信息可不必以书面可读的方式标出。
应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。
一次接收数个批次的物料，应当按批取样、检验、放行。
仓储区内的原辅料应当有适当的标识，并至少标明下述内容： （一）指定的物料名称和企业内部的物料代码； （二）企业接收时设定的批号； （三）物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）； （四）有效期或复验期。
只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。
原辅料应当按照有效期或复验期贮存。贮存期内，如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。
应当由指定人员按照操作规程进行配料，核对物料后，精确称量或计量，并作好标识。
配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。
产品
用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放，并作好标识。
中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存。
中间产品和待包装产品应当有明确的标识，并至少标明下述内容： （一）产品名称和企业内部的产品代码； （二）产品批号； （三）数量或重量（如毛重、净重等）； （四）生产工序（必要时）； （五）产品质量状态（必要时，如待验、合格、不合格、已取样）。
成品放行前应当待验贮存。
成品的贮存条件应当符合药品注册批准的要求。
不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存。
不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的处理应当经质量管理负责人批准，并有记录。
产品污染风险控制
应通过危害分析方法明确生产过程中的药品安全关键环节，并设立药品安全关键环节的控制措施，在关键环节所在区域，应配备相关的文件以落实控制措施，如配料（投料）表、岗位操作规程等。鼓励采用危害分析与临界控制点体系（HACCP）对生产过程进行食品安全控制。
5.13　抽样方法
在企业的成品库内随机抽取检验样品，所抽样品须为相同生产日期，保质期内的合格产品。根据《药品监督抽查检验工作管理办法》进行抽样检验。